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Nov 10, 2023

Um código de barras molecular e web

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1411 (2022) Cite este artigo

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Tradicionalmente, o histórico de viagens do paciente tem sido usado para distinguir os casos de malária importados dos autóctones, mas os estágios hepáticos dormentes do Plasmodium vivax confundem essa abordagem. As ferramentas moleculares oferecem um método alternativo para identificar e mapear casos importados. Usando abordagens de aprendizado de máquina incorporando índice de fixação hierárquica e análises de árvore de decisão aplicadas a 799 genomas de P. vivax de 21 países, identificamos códigos de barras 33-SNP, 50-SNP e 55-SNP (GEO33, GEO50 e GEO55), com alta capacidade de prever o país de origem da infecção. O coeficiente de correlação de Matthews (MCC) para um código de barras 38-SNP existente e comumente aplicado (BR38) excedeu 0,80 em 62% dos países. Os painéis GEO superaram o BR38, com MCCs medianos > 0,80 em 90% dos países no GEO33 e 95% no GEO50 e GEO55. Uma estrutura classificadora on-line, de acesso aberto e baseada em probabilidade foi estabelecida para dar suporte à análise de dados (vivaxGEN-geo). Os métodos de classificação e seleção de SNP podem ser prontamente alterados para outros casos de uso para apoiar programas de controle da malária.

Os últimos três Relatórios Mundiais sobre a Malária revelaram um aumento preocupante nos casos de malária e, fora da África Subsaariana, uma proporção crescente de malária devido ao Plasmodium vivax, minando os esforços conjuntos para reduzir a transmissão na última década1. Essas tendências destacam a necessidade urgente de novas ferramentas de vigilância e a necessidade de maior atenção às espécies de Plasmodium não falciparum. Um desafio particular para o controle da malária são as populações humanas altamente móveis, levando à importação de isolados de Plasmodium de um país para outro (casos importados), o que pode dificultar os esforços de controle local e aumentar os riscos de surtos e a disseminação da resistência a medicamentos antimaláricos. Para neutralizar esse desafio, há uma necessidade crítica de desenvolver ferramentas que possam ajudar a determinar onde os pacientes adquiriram a infecção.

A distinção entre infecção local e importada é particularmente desafiadora para P. vivax, tendo em vista a capacidade do parasita de formar estágios hepáticos dormentes (hipnozoítos) que podem ser reativados semanas a meses após a infecção inicial, bem como sua capacidade de causar infecções esplênicas altamente persistentes e infecções de estágio sanguíneo circulante de baixa densidade que podem escapar do diagnóstico de rotina2,3,4. O ressurgimento do P. vivax em várias regiões onde já foi quase eliminado destaca a importância da vigilância diligente5,6. Em locais de baixa endemia, a proporção relativa de casos importados geralmente aumenta à medida que a incidência cai, enfatizando a importância de ferramentas de vigilância que possam identificar casos importados de P. vivax nessas regiões em particular5. Tradicionalmente, os casos importados têm sido identificados e mapeados usando informações sobre o histórico de viagens do paciente, mas as infecções esplênicas e sanguíneas persistentes e as recidivas tardias limitam a precisão dessa abordagem para P. vivax. Ferramentas moleculares para identificar e mapear casos importados de P. vivax oferecem um complemento atraente para ferramentas epidemiológicas tradicionais.

O sequenciamento baseado em amplicon tornou-se uma abordagem preferida para a genotipagem direcionada de parasitas da malária7,8. Usando plataformas de sequenciamento altamente paralelas, como a última geração de sequenciadores Illumina, o sequenciamento baseado em amplicon pode ser aplicado em rendimento moderado a alto, com alta precisão e sensibilidade. Essas plataformas são flexíveis, permitindo aprimoramento iterativo dos códigos de barras de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), que podem fornecer uma abordagem de genotipagem acessível, passível de vigilância molecular baseada na população.

Estudos anteriores usaram marcadores mitocondriais e apicoplastos para distinguir isolados de P. vivax importados de locais, mas a resolução desses genomas organelares é limitada9,10,11. Em 2015, um painel de 42 SNPs, comumente referido como código de barras amplo, foi identificado para facilitar a impressão digital do parasita e a atribuição geográfica12. O código de barras 42-SNP Broad foi derivado de dados genômicos disponíveis de 13 isolados de 7 países e foi aplicado a vários estudos usando ensaios de genotipagem direcionados12,13,14. Um estudo mais recente identificou outro código de barras SNP de P. vivax usando dados de 433 isolados de 17 países15. Esse código de barras também visa facilitar a impressão digital e a atribuição geográfica, mas não há ensaios experimentais para esse código de barras e ele continua sendo apenas uma ferramenta in silico15. Além disso, todos os estudos geográficos de código de barras da malária até o momento se basearam em métodos visuais, como a Análise de Componentes Principais, para avaliar o país de origem. Embora essa abordagem tenha alguma utilidade, ela é moderadamente subjetiva e não atende às necessidades de usuários finais translacionais, como os Programas Nacionais de Controle da Malária (NMCPs), que podem não ter a epidemiologia genética ou as habilidades bioinformáticas necessárias para gerar e interpretar esses gráficos.