Oct 26, 2023
Infecção por Escherichia coli uropatogênica
Nature Microbiology volume 8,
Nature Microbiology volume 8, páginas 875–888 (2023) Cite este artigo
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Infecções do trato urinário (ITUs) anteriores podem predispor a infecções futuras; no entanto, os mecanismos subjacentes que afetam a recorrência são pouco compreendidos. Anteriormente, descobrimos que as ITUs em camundongos causam remodelamento diferencial do epitélio da bexiga (urotelial), dependendo do resultado da doença, que afeta a suscetibilidade à ITU recorrente. Aqui, comparamos linhagens de células-tronco uroteliais (USC) isoladas de camundongos com histórico de infecção uropatogênica por Escherichia coli (UPEC) resolvida ou crônica, elucidando evidências de impressão molecular que envolveu alterações epigenéticas, incluindo diferenças na acessibilidade da cromatina, metilação do DNA e modificação de histonas . Marcas epigenéticas em USCs de camundongos cronicamente infectados aumentaram a morte celular mediada por caspase-1 após a infecção por UPEC, promovendo a eliminação bacteriana. O aumento da expressão de Ptgs2os2 também ocorreu, contribuindo potencialmente para a expressão sustentada da ciclooxigenase-2, inflamação da bexiga e feridas na mucosa - respostas associadas à cistite recorrente grave. Assim, a infecção por UPEC atua como um epimutagênico reprogramando o epigenoma urotelial, levando ao remodelamento intrínseco urotelial e treinando a resposta inata à infecção subsequente.
As infecções do trato urinário (ITUs) são uma das infecções bacterianas mais comuns em todo o mundo e são uma causa substancial de morbidade em mulheres saudáveis1,2. A alta taxa de recorrência em indivíduos suscetíveis torna o tratamento desafiador3, sendo um dos fatores de risco mais fortes para o desenvolvimento de ITU uma ITU prévia2. A base biológica para ITU recorrente (rUTI) é pouco compreendida.
Sem tratamento com antibióticos, as ITUs agudas em humanos se auto-resolvem ou se desenvolvem em infecções crônicas de longa duração4. A infecção de camundongos C3H/HeN com Escherichia coli uropatogênica (UPEC) recapitula esses dois resultados. A cistite crônica nesses camundongos é definida como bacteriúria persistente de alto título (bactérias na urina) acompanhada de inflamação crônica (camundongos sensibilizados), enquanto a resolução da infecção define camundongos resolvidos5. A análise das bexigas de camundongos resolvidos e sensibilizados revela que a infecção leva à remodelação diferencial da bexiga que afeta a suscetibilidade à rUTI. Camundongos resolvidos são resistentes a rUTI, em parte porque eles têm uma resposta acelerada e transitória de TNFα/ciclooxigenase-2 (Cox-2) na bexiga, que promove a rápida eliminação da infecção e cicatrização da mucosa6,7,8. Camundongos sensibilizados são altamente suscetíveis a rUTIs após o desafio, com expressão sustentada robusta de TNFα e Cox-2 na bexiga, causando transmigração de neutrófilos através do epitélio da bexiga (urotélio) e ferimentos na mucosa que promovem infecções bacterianas recorrentes graves6,7,8. Assim, dependendo da história da doença, o tecido da bexiga é diferencialmente remodelado de forma a aumentar ou diminuir a suscetibilidade a rUTI.
Esses fenótipos levaram à nossa hipótese de que a remodelação da mucosa da bexiga é mediada em parte por alterações epigenéticas nas células-tronco uroteliais (USCs) que afetam a defesa da mucosa da bexiga contra infecções subsequentes6,7. Assim, isolamos células epiteliais da bexiga de camundongos com diferentes históricos de doenças, estabelecemos linhas primárias de USC, as propagamos em cultura celular e formamos urotélio polarizado e totalmente diferenciado in vitro, que exibiu fenótipos morfológicos que se assemelhavam aos fenótipos de remodelação urotelial observados in vivo6 . Identificamos diferenças na acessibilidade da cromatina, metilação do DNA e modificações nas histonas nas linhas USC, que corresponderam a diferenças nas respostas transcricionais que afetam a morte celular programada e respostas inflamatórias reguladas pela ciclooxigenase-2 (Cox-2) que afetam a suscetibilidade à rUTI. No geral, nosso estudo fornece evidências epigenéticas de imunidade epitelial intrínseca causada por uma infecção bacteriana da mucosa, que altera a resposta da mucosa da bexiga a infecções subsequentes, dependendo do resultado original da doença. Esse achado pode explicar a alta prevalência de rUTI e ter importantes implicações terapêuticas para infecções bacterianas crônicas/recorrentes em geral.